德國殷格翰 2025年5月20日 /美通社/ -- 2025年5月19日，勃林格殷格翰公布了FIBRONEER?-IPF和FIBRONEER?-ILD III期臨床試驗的詳細結果。這兩項臨床試驗分別評估了在研口服選擇性磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制劑nerandomilast在特發性肺纖維化(IPF)和進展性肺纖維化 (PPF)患者中的療效，受試者包含接受及未接受基礎抗纖維化治療的群體。研究結果已發表在《新英格蘭醫學雜志》上，并作為最新突破性進展在美國胸科學會(ATS)2025年國際會議上進行了公布。
兩項臨床試驗中，9mg和18mg兩種劑量組均達到主要終點：與安慰劑相比，無論有無基礎抗纖維化治療，作為衡量肺功能的重要指標，[3]治療組在第52周時用力肺活量 (FVC) [mL] 較基線的絕對變化值均顯著降低。[1,2]
南加州大學洛杉磯分校凱克醫學院臨床醫學教授、醫學博士Toby Maher表示："科學界在推進新臨床研究時會經歷多重挑戰，因此特發性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）仍在持續給患者帶來毀滅性的影響。Nerandomilast兩項III期臨床試驗同時達到主要終點，是科學界的重大突破。這一成果彰顯了nerandomilast無論是作為單一療法還是與現有治療方案的聯合使用，在滿足患者未被滿足的治療需求方面均具有重要的潛在價值。"
在這兩項試驗中，觀察到因不良事件導致治療終止的發生率相當：在FIBRONEER?-IPF中，因不良事件導致治療終止的比例在nerandomilast 18mg組、9mg組及安慰劑組分別為14%、11.7%和10.7%。[1,2]在FIBRONEER?-ILD 中，因不良事件導致治療終止的比例在nerandomilast 18 mg組、9 mg組和安慰劑分別為8.1%、9%和10.2%。[2]在這兩項試驗中，nerandomilast組與安慰劑組在特定不良事件（血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷）的發生率上均相似。[1,2]
勃林格殷格翰人用藥品業務負責人、執行董事會成員Shashank Deshpande表示："特發性肺纖維化和進展性肺纖維化是預后極差的疾病，半數患者在確診后五年內死亡。盡管現實嚴峻，但持續的研究可能為患者帶來新的希望，目前仍亟需更多治療手段。Nerandomilast最新的療效、安全性和耐受性數據表明，其有望滿足特發性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）患者的治療需求。"
FIBRONEER ? -IPF ：研究設計與結果 [1]
FIBRONEER?-IPF (NCT05321069)是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估nerandomilast在特發性肺纖維化（IPF）患者中至少治療52周時的療效和安全性。來自36個國家的1177名患者按1:1:1的比例隨機分配接受nerandomilast 9 mg，每日兩次（n=392）、nerandomilast 18 mg，每日兩次（n=392）或安慰劑（n=393）治療。隨機分組根據患者是否接受基礎抗纖維化治療進行分層，入組時有77.7%的患者正在接受尼達尼布或吡非尼酮治療。
治療第52周時的關鍵療效結果已發布于《新英格蘭醫學雜志》，包含：
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安慰劑
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Nerandomilast 9 mg 每天兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每天兩次 |
| 主要終點 （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
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| 所有患者 |
?183.5 mL (n=391) (95%[CI]: -210.9 至 -156.1) |
?138.6 mL (n=390) (95% [CI]: -165.6 至 -111.6) |
?114.7 mL (n=392) (95%[CI]: -141.8 至 -87.5) |
| 主要終點亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗未預設檢驗亞組間差異的統計學效力 |
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| 未接受基礎抗纖維化治療 |
?148.7 mL (n=87) |
?70.4 mL (n=86) |
?79.2 mL (n=87) |
| 接受尼達尼布治療 |
?191.6 mL (n=172) |
?130.7 mL (n=184) |
?118.5 mL (n=178) |
| 接受吡非尼酮治療 |
?197.0 mL (n=132) |
?201.8 mL (n=120) |
?133.7 mL (n=127) |
關鍵次要復合終點（首次出現急性IPF/ILD加重、首次因呼吸系統原因住院或死亡時間）未達到。
最常見的不良事件是腹瀉：安慰劑組發生率16.0%，nerandomilast 9 mg組發生率31.1%、nerandomilast 18 mg組發生率41.3%。腹瀉是最常見的導致試驗方案終止的不良事件，因腹瀉導致停藥的比例在nerandomilast 9mg、nerandomilast 18mg和安慰劑組分別為1.8%、6.1%、0.5%。其他不良事件在各治療組之間發生率均衡，尤其是血管炎、抑郁、自殺傾向或藥物性肝損傷等特定關注的不良事件，在nerandomilast組與安慰劑組發生率相當。在各治療組中，接受基礎抗纖維化治療的患者因不良事件導致試驗方案終止的發生率均更高。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg治療的患者中，嚴重不良事件的發生率分別為33%、31% 和 30%，致死性不良事件的發生率分別為 5%、4% 和 2%。
FIBRONEER?-ILD ：研究設計與結果 [2]
FIBRONEER?-ILD (NCT05321082) 是一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估nerandomilast在進展性纖維化（PPF）患者中至少治療52周時的療效和安全性。共計1,176名來自44個國家及地區的患者按1:1:1的比例隨機分配，分別接受nerandomilast 9 mg每日兩次（n=393）、nerandomilast 18mg 每日兩次（n=391）或安慰劑每日兩次（n=392）治療。根據患者是否接受基礎抗纖維化治療進行分層分析，其中43.5%的患者正在接受尼達尼布治療。
治療第52周時的關鍵療效結果已發布于《新英格蘭醫學雜志》，包含：
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安慰劑
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Nerandomilast 9 mg 每日兩次 |
Nerandomilast 18 mg 每日兩次 |
| 主要終點 （ FVC 較基線變化的校正后均值） |
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| 所有患者 |
?165.8 mL (n=391) (95% [CI]: -190.5 至 -141.0) |
?84.6 mL (n=390) (95% [CI]: -109.6 至 -59.7) |
?98.6 mL (n=390) (95% [CI]: -123.7 至 -73.4) |
| 主要終點亞組分析（ FVC 較基線變化的校正后均值 ） * *試驗未預設檢驗亞組間差異的統計學效力 |
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| 未接受基礎治療 |
?154.1 mL (n=222) (95% [CI]: -187.1 至-121.2) |
?82.3 mL (n=217) (95% [CI]: -115.9 至 -48.8) |
?95.2 mL (n=220) (95% [CI]: -128.6 至 -61.9) |
| 接受尼達尼布治療* |
?180.9 mL (n=169) (95% [CI]: -218.6 至 -143.2) |
?87.8 mL (n=173) (95% [CI]: -125.4 至 -50.2) |
?102.9 mL (n=170) (95% [CI]: -141.2 至 -64.5) |
*2例患者服用的是吡非尼酮而非尼達尼布。這些被歸類為方案偏差，但這些患者的數據被作為基礎尼達尼布治療組的一部分進行分析。
關鍵次要復合終點（首次出現急性加重、因呼吸系統原因住院或死亡）無統計學意義，但兩個治療組的死亡率均較少：與安慰劑組（n=50/12.8%）相比，nerandomilast 9 mg組（n=33/8.4%）、nerandomilast 18 mg組（n=24/6.1%）。
Nerandomilast的安全性和耐受性特征與FIBRONEER?-IPF試驗基本一致。最常見的不良事件是腹瀉，在治療的52周內，安慰劑組、nerandomilast 9mg 每日兩次組、nerandomilast 18mg每日兩次組腹瀉的發生率分別為24.7%、29.5%及36.6%。在血管炎、抑郁或自殺等特別值得關注的不良事件方面，nerandomilast組與安慰劑組之間并無差異。最常導致患者終止治療的不良事件是"病情加重"（即肺纖維化惡化）和腹瀉：nerandomilast 9 mg組、nerandomilast 18 mg組、安慰劑組的病情加重發生率分別為1.5%、1.0%和3.1%；腹瀉的發生率分別為1.3%、2.6%和0.5% 。接受基礎尼達尼布治療和未接受基礎尼達尼布治療的患者中，因不良事件導致終止治療的發生率大致相似。在接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast18 mg治療的患者中，嚴重不良事件的發生率分別為35.2%、31.8%和33.2%。接受安慰劑、nerandomilast 9 mg和nerandomilast 18 mg 治療的患者中，致死性不良事件發生率分別為5.1%、3.6%和2.0%。
關于 nerandomilast
Nerandomilast（BI 1015550）是一款在研口服選擇性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑，目前正作為特發性肺纖維化（IPF）和進展性肺纖維化（PPF）的潛在治療方案進行臨床研究。[1,2]
Nerandomilast于2022年2月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予的IPF突破性療法認定。2025年4月獲得FDA授予的PPF突破性療法認定。近期，nerandomilast治療IPF的新藥申請被FDA納入優先審評審批程序，預計將于2025年第四季度作出審評決定。Nerandomilast治療PPF的新藥上市申請也已向FDA遞交。目前，nerandomilast治療IPF和PPF的新藥上市申請正在中國和歐盟的相關藥監機構接受審評，其他國家和地區的新藥注冊申報工作也將陸續展開。
此外，nerandomilast用于治療IPF和PPF已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入優先審評審批程序。
關于 IPF 和 PPF
特發性肺纖維化（IPF）是一類較為常見的進行性纖維化間質性肺疾病（ILD）。[4] IPF中肺纖維化的根本病因尚不清楚。其癥狀包括活動時呼吸困難、持續干咳、疲勞和虛弱。[5]該疾病主要影響 50 歲以上的患者，且男性發病率高于女性。[5]
患有某些非特發性肺纖維化的ILD 患者也可能出現進行性纖維化表型，稱為進展性肺纖維化（PPF）。在PPF中，通常存在已知的潛在疾病（例如類風濕性關節炎或系統性硬化癥）導致 ILD。[6]在除IPF以外的ILD中，PPF的定義包括呼吸癥狀加重、生理監測中可觀察到疾病惡化，以及影像學檢查結果所證實的疾病進展。[6]
IPF和PPF的患病率因地區而異。據估計，全球最多可能有360萬人患有IPF，有560萬人患有PPF。[7,8]
