東京2019年12月29日 /美通社/ -- 衛材株式會社（總部：東京，CEO：內藤晴夫，“衛材”）今天宣布，針對其內部發現和開發的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國食品和藥物管理局（FDA）批準了新藥申請。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國，將按照美國緝毒局（DEA）的計劃，在市場上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預計將在90天內上市。
Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機制通過食欲素受體的拮抗作用來實現。食欲素神經肽信號系統在覺醒中起作用。阻斷促進覺醒的神經肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結合抑制覺醒驅動。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結合，作為競爭性拮抗劑，對OX2R*具有較強的抑制作用。
本次批準的依據是一項臨床開發計劃的結果，該計劃包括兩項關鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項研究對總共約2,000名成年失眠癥患者分別進行為期一個月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個月的DAYVIGO和安慰劑的評估。基于這些研究結果，無論是主觀評價還是客觀評價，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現出統計學顯著優勢。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無關，且無證據表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現停藥作用。此外，開發計劃包括多項安全性研究，評價其對姿勢穩定性、認知、駕駛表現和呼吸安全的影響。
- SUNRISE 2是一項長期（6個月）、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，研究受試者為18歲或以上符合失眠障礙DSM-5**標準的成年患者。在研究中，將患者隨機分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚用藥一次。主要療效終點是患者報告的（主觀）入睡潛伏期（sSOL）從基線到治療結束的平均變化，其中，“sSOL”定義為從受試者嘗試入睡到真實入睡的估計分鐘數。預先指定的次要療效終點包括在六個月時間內，患者報告的睡眠效率（sSE；定義為在床上睡覺所占的時間比例），以及主觀的入睡和睡眠維持（sWASO；定義為從持續入睡到開燈的覺醒分鐘數）從基線到治療結束的平均變化。使用睡眠日記，測量主要療效終點和預先指定的次要療效終點。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標sSOL方面顯示出與安慰劑相當的統計學顯著優勢。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也顯示出統計學顯著優勢[1]。
- SUNRISE 1是一項短期（一個月）、隨機、雙盲、安慰劑和主動對照、多中心、平行組臨床試驗，研究受試者為年滿55歲的成年女性受試者和年滿65歲的男性受試者，且受試者符合失眠障礙DSM-5標準。將患者隨機分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO組（n=266）或10mg組（n=269）或主動比較劑組（n=263），每晚用藥一次。主要療效終點是持續睡眠潛伏期（LPS；定義為從關燈到首個連續10分鐘不醒的分鐘數）從基線到治療結束（第29/30天）的平均變化，通過夜間多導睡眠描記術（PSG）監測進行測量。在SUNRISE 1中，預先指定的次要療效終點是通過PSG測量的睡眠效率（SE）和入睡后的覺醒（WASO）從基線到治療結束（第29/30天）的平均變化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標LPS方面顯示出與安慰劑相當的統計學顯著優勢。在SE和WASO方面，相比于安慰劑，DAYVIGO 5mg和10mg顯示出統計學顯著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常見的不良反應（在接受DAYVIGO治療的5%或更多患者中報告，至少是安慰劑組的兩倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。除這些關鍵試驗外，衛材還進行了一系列旨在進一步評價DAYVIGO安全性的研究，其中包括一項評估DAYVIGO對姿勢穩定性和認知能力的影響的研究，以及一項第二天早上駕駛的研究。
- 午夜安全性（研究108）：在一項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，對年齡>=55歲的健康女性受試者或年齡>=65歲的男性受試者進行DAYVIGO對午夜安全性的影響評價。在預定的覺醒（在開始八小時臥床時間之后的四小時）之后評估姿勢穩定性、對聲音刺激的覺醒能力、注意力和記憶力。相比于安慰劑，夜間服用DAYVIGO 5和10mg會在4小時內導致平衡受損（通過身體搖擺面積進行測量）。在聲音刺激的覺醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑之間無顯著差異。相比于安慰劑，DAYVIGO與注意力和記憶力的劑量依賴性惡化有關[1]。
- 對第二天姿勢穩定性、注意力和記憶的影響（SUNRISE 1和研究108）：在兩項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，基于年滿55歲的健康受試者和失眠癥患者，評價了DAYVIGO對第二天姿勢穩定性、注意力和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢穩定性或記憶方面無顯著差異。[1]
- 對駕駛的影響（研究106）：一項隨機、雙盲、安慰劑和主動對照的四周期交叉研究，24名健康老年受試者（>=65歲，年齡中值67歲）和24名成年受試者（年齡中值49歲）服藥之后大約9小時，評估夜間服用DAYVIGO對第二天早晨駕駛表現的影響。雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現未造成統計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受試者的駕駛能力受到損害。
DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國家睡眠基金會的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會對健康和幸福產生各種潛在的負面影響和長期后果”[2]，“臨床試驗提供的證據表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力。”
衛材神經病學業務組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認為DAYVIGO的批準特別令人興奮，因為它是第一款經美國食品和藥物管理局批準的入睡和睡眠維持藥物，且一項關鍵臨床研究報告了該藥物的12個月安全性數據以及6個月入睡和睡眠維持功效數據。我們期待著為數百萬失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”
衛材已經提交新的藥物申請，請求批準該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。
失眠的特征是盡管有充足的睡眠機會，但依然難以入睡、維持睡眠狀態或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，發病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續數月至數年。因此，失眠癥會導致各種社會損失，例如，長期缺席和生產力下降。
憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學的研發努力，衛材渴望改善睡眠障礙患者的生活。
*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過阻止OX1R和OX2R的激活，實現睡眠。
**DSM-5：精神疾病診斷和統計手冊，第五版（美國精神病學協會）
